從"九死一生"到"穩(wěn)中求進"：藥品研發(fā)為何需要風(fēng)險管理？
在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，有一組數(shù)據(jù)令人震撼：一款創(chuàng)新藥從實驗室到上市，平均需要投入26億美元，耗時10-15年，而臨床階段的成功率不足10%。這意味著，每100個進入臨床試驗的候選藥物，最終能與患者見面的可能不到10個。高投入、長周期、低成功率的特性，讓藥品研發(fā)被稱為"風(fēng)險與機遇并存的刀尖舞蹈"。
近年來，隨著分子生物學(xué)、基因編輯等技術(shù)的突破，新藥研發(fā)的復(fù)雜性呈指數(shù)級增長。靶點選擇的精準(zhǔn)度、藥效與安全性的平衡、跨部門協(xié)作的效率，甚至政策法規(guī)的動態(tài)調(diào)整，都可能成為壓垮研發(fā)項目的"最后一根稻草"。正是在這樣的背景下，風(fēng)險管理從"可選工具"升級為"核心剛需"——它不是簡單的"問題補救"，而是貫穿研發(fā)全周期的"主動防御系統(tǒng)"，幫助企業(yè)在不確定性中找到確定路徑。
拆解研發(fā)全流程：這些風(fēng)險最易被忽視
要構(gòu)建有效的風(fēng)險管理體系，首先需要識別研發(fā)各階段的"風(fēng)險地圖"。根據(jù)行業(yè)實踐和大量案例分析，藥品研發(fā)中的風(fēng)險可歸納為四大類：
1. 技術(shù)風(fēng)險：科學(xué)探索的"暗礁區(qū)"
技術(shù)風(fēng)險是研發(fā)早期最常見的"攔路虎"。例如，在靶點篩選階段，若對疾病病理機制理解不深入，可能選擇到"無效靶點"；進入臨床前研究時，候選藥物可能因藥代動力學(xué)特性不佳（如生物利用度低、半衰期過短）無法滿足治療需求；即使進入臨床試驗，也可能出現(xiàn)"脫靶效應(yīng)"導(dǎo)致安全性問題。2023年某跨國藥企的腫瘤新藥項目，就因臨床II期發(fā)現(xiàn)藥物對正常細胞的毒性遠超預(yù)期，最終被迫終止，前期投入的8億美元打了水漂。
2. 管理風(fēng)險：團隊協(xié)作的"隱形漏洞"
研發(fā)是多學(xué)科協(xié)作的系統(tǒng)工程，涉及藥學(xué)、藥理、臨床、統(tǒng)計、法規(guī)等多個團隊。管理風(fēng)險往往源于"信息孤島"和"流程斷層"——比如，藥學(xué)團隊未及時更新原料藥制備工藝變更信息，導(dǎo)致臨床樣品不符合質(zhì)量要求；統(tǒng)計團隊與臨床團隊對終點指標(biāo)的定義存在分歧，延誤試驗方案確認；項目進度表未預(yù)留緩沖時間，遇到設(shè)備故障或人員變動時無法及時調(diào)整。某國內(nèi)創(chuàng)新藥企曾因CMC（化學(xué)、生產(chǎn)與控制）團隊與臨床團隊溝通不暢，導(dǎo)致III期臨床試驗用藥品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)缺失，試驗被迫延期6個月，直接增加成本3000萬元。
3. 合規(guī)風(fēng)險：政策紅線的"動態(tài)挑戰(zhàn)"
藥品研發(fā)始終與監(jiān)管要求"同頻共振"。隨著全球藥政法規(guī)的趨嚴(yán)（如ICH指導(dǎo)原則的更新、各國藥品注冊技術(shù)要求的調(diào)整），合規(guī)風(fēng)險呈現(xiàn)"范圍擴大、標(biāo)準(zhǔn)提高"的特點。例如，2024年某企業(yè)申報的生物類似藥，因未按照*發(fā)布的《生物類似藥相似性評價指導(dǎo)原則》補充免疫原性數(shù)據(jù)，被藥審中心發(fā)補，申報周期延長12個月；再如，臨床試驗中若未嚴(yán)格遵循GCP（藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范），可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)不被認可，甚至影響整個項目的科學(xué)性。
4. 市場風(fēng)險：商業(yè)價值的"預(yù)判難題"
即使研發(fā)成功，藥品能否實現(xiàn)商業(yè)價值同樣充滿變數(shù)。市場風(fēng)險可能來自競品的快速上市（如PD-1抑制劑領(lǐng)域的"百團大戰(zhàn)"）、適應(yīng)癥需求的變化（如某罕見病藥物因流行病學(xué)數(shù)據(jù)更新，目標(biāo)患者群體縮小50%），或支付端的政策調(diào)整（如醫(yī)保談判降價幅度超預(yù)期）。2025年某創(chuàng)新藥在III期臨床階段表現(xiàn)優(yōu)異，但上市前3個月，同類靶點的雙特異性抗體獲批，其市場份額預(yù)期從20億元驟降至5億元，企業(yè)不得不調(diào)整研發(fā)管線優(yōu)先級。
從"被動應(yīng)對"到"主動防控"：科學(xué)管理體系如何構(gòu)建？
識別風(fēng)險只是起點，關(guān)鍵是建立"識別-評估-控制-監(jiān)控"的閉環(huán)管理體系。這套體系的核心，是將風(fēng)險管理融入研發(fā)的每個決策節(jié)點，而非僅作為"問題發(fā)生后的補救措施"。
第一步：風(fēng)險識別——用工具畫出"風(fēng)險熱力圖"
有效的風(fēng)險識別需要科學(xué)工具與經(jīng)驗結(jié)合。常用方法包括：
- FMEA（失效模式與影響分析）：對每個研發(fā)環(huán)節(jié)（如化合物篩選、毒理研究、臨床試驗）可能出現(xiàn)的失效模式進行系統(tǒng)分析，評估其發(fā)生概率和影響程度。例如，在毒理研究階段，重點分析"重復(fù)給藥毒性未覆蓋臨床用藥周期"的風(fēng)險。
- 頭腦風(fēng)暴法：組織跨職能團隊（研發(fā)、質(zhì)量、法規(guī)、市場）開展研討會，從不同視角挖掘潛在風(fēng)險。某企業(yè)曾通過此類會議，發(fā)現(xiàn)了"新藥分子與現(xiàn)有藥物存在代謝酶競爭"的潛在相互作用風(fēng)險，提前調(diào)整了臨床試驗設(shè)計。
- 歷史數(shù)據(jù)復(fù)盤：建立企業(yè)內(nèi)部"風(fēng)險數(shù)據(jù)庫"，整理過往項目的失敗案例（如靶點選擇錯誤、CMC缺陷），為新項目提供參考?？鐕幤笃毡樵O(shè)有此類數(shù)據(jù)庫，部分企業(yè)的數(shù)據(jù)庫已積累超過5000個風(fēng)險案例。
第二步：風(fēng)險評估——用數(shù)據(jù)量化"風(fēng)險等級"
識別出風(fēng)險后，需對其進行量化評估，確定優(yōu)先級。通常采用"風(fēng)險矩陣"工具，橫軸為"發(fā)生概率"（低、中、高），縱軸為"影響程度"（輕微、中等、嚴(yán)重），將風(fēng)險分為四個等級：
- 高概率+嚴(yán)重影響（紅色風(fēng)險）：如"臨床試驗主要終點不達標(biāo)"，需立即制定控制措施。
- 低概率+嚴(yán)重影響（橙色風(fēng)險）：如"突發(fā)公共衛(wèi)生事件導(dǎo)致試驗中心關(guān)閉"，需制定應(yīng)急預(yù)案。
- 高概率+輕微影響（黃色風(fēng)險）：如"實驗設(shè)備日常維護延誤"，可通過流程優(yōu)化降低發(fā)生頻率。
- 低概率+輕微影響（綠色風(fēng)險）：如"文獻檢索遺漏個別研究"，可定期檢查覆蓋。
第三步：風(fēng)險控制——用策略降低"失敗成本"
針對不同等級的風(fēng)險，需采取差異化控制策略：
- 風(fēng)險規(guī)避：對于無法承受的高風(fēng)險（如選擇已被證實無效的靶點），直接終止相關(guān)研究方向。
- 風(fēng)險降低：通過技術(shù)優(yōu)化或流程改進減少風(fēng)險發(fā)生概率或影響。例如，為降低"臨床試驗入組緩慢"的風(fēng)險，可提前與多家中心簽訂合作協(xié)議，擴大患者招募渠道。
- 風(fēng)險轉(zhuǎn)移：通過購買臨床試驗保險、與CRO（合同研究組織）簽訂風(fēng)險共擔(dān)協(xié)議等方式，轉(zhuǎn)移部分風(fēng)險。
- 風(fēng)險接受：對于低等級風(fēng)險（如"實驗數(shù)據(jù)錄入小錯誤"），可通過加強質(zhì)量控制定期檢查，無需投入過多資源。
第四步：風(fēng)險監(jiān)控——用動態(tài)管理應(yīng)對"變量干擾"
研發(fā)過程中，內(nèi)外部環(huán)境不斷變化（如技術(shù)突破、政策更新、競品動態(tài)），因此需要建立"動態(tài)監(jiān)控機制"。例如，設(shè)置關(guān)鍵節(jié)點（如IND申報、II期臨床揭盲）的風(fēng)險再評估；每月召開風(fēng)險管理會議，更新風(fēng)險清單；建立"預(yù)警指標(biāo)"（如臨床試驗入組率低于預(yù)期70%時觸發(fā)預(yù)警）。某創(chuàng)新藥企通過實時監(jiān)控系統(tǒng)，在III期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)藥物在特定人群中的肝酶升高趨勢，及時調(diào)整了劑量方案，避免了后期大規(guī)模安全性問題。
政策東風(fēng)下的實踐方向：《指導(dǎo)原則》帶來的新機遇
2025年5月6日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《創(chuàng)新藥研發(fā)期間風(fēng)險管理計劃撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，這是我國首次針對創(chuàng)新藥研發(fā)期間的風(fēng)險管理出臺專項技術(shù)指導(dǎo)文件。該文件的核心，是引導(dǎo)企業(yè)在研發(fā)早期（如臨床前階段）就制定系統(tǒng)的風(fēng)險管理計劃（RMP），明確風(fēng)險識別、評估、控制的具體措施，并在研發(fā)過程中持續(xù)更新。
《指導(dǎo)原則》的出臺具有雙重意義：一方面，它為企業(yè)提供了標(biāo)準(zhǔn)化的"寫作模板"，避免因文檔不規(guī)范導(dǎo)致的溝通效率低下；另一方面，通過要求企業(yè)在RMP中詳細描述風(fēng)險控制策略，推動風(fēng)險管理從"內(nèi)部行為"向"監(jiān)管可追溯"轉(zhuǎn)變。例如，文件明確要求RMP應(yīng)包含"風(fēng)險概述""風(fēng)險識別方法""已采取的控制措施""剩余風(fēng)險評估"等核心章節(jié)，這相當(dāng)于為企業(yè)的風(fēng)險管理能力提供了"可視化證明"，有助于在申報時與藥審中心形成更高效的溝通。
對于企業(yè)而言，落實《指導(dǎo)原則》不僅是滿足監(jiān)管要求，更是提升自身研發(fā)能力的契機。某參與征求意見的藥企負責(zé)人表示："過去我們的風(fēng)險管理更多是‘救火式’，現(xiàn)在按照指導(dǎo)原則的要求，從臨床前就開始系統(tǒng)規(guī)劃，團隊對風(fēng)險的敏感度明顯提高，項目推進的確定性也更強了。"
國際經(jīng)驗與本土實踐：打造適合中國藥企的"風(fēng)控模式"
全球領(lǐng)先的制藥企業(yè)（如羅氏、輝瑞）早已建立成熟的風(fēng)險管理體系。例如，羅氏在研發(fā)管線中引入"風(fēng)險評分卡"，每個項目在立項階段就需完成20項風(fēng)險評估，評分低于60分的項目原則上不予立項；輝瑞則通過"跨職能風(fēng)險委員會"，每月對所有在研項目的風(fēng)險狀態(tài)進行評審，確保資源向低風(fēng)險、高價值項目傾斜。
國內(nèi)藥企在借鑒國際經(jīng)驗的同時，需結(jié)合本土特點進行創(chuàng)新。例如，針對我國創(chuàng)新藥研發(fā)"快速跟進"的特點（如ADC藥物、CAR-T細胞治療領(lǐng)域的密集布局），企業(yè)可加強"競爭情報分析"，在立項階段就評估"同類藥物研發(fā)進度""靶點專利布局"等風(fēng)險；針對"小而美"的Biotech企業(yè)資源有限的問題，可通過與CRO、CMO（合同生產(chǎn)組織）建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共享風(fēng)險控制經(jīng)驗，降低單點風(fēng)險。
某專注于腫瘤創(chuàng)新藥的Biotech企業(yè)，通過"早期風(fēng)險共擔(dān)+后期收益分成"的模式與CRO合作，將臨床前研究的技術(shù)風(fēng)險部分轉(zhuǎn)移，同時利用CRO的全球試驗中心網(wǎng)絡(luò)降低入組風(fēng)險，其*項目從IND到III期臨床的時間比行業(yè)平均縮短了20%。
結(jié)語：風(fēng)險管理是醫(yī)藥創(chuàng)新的"穩(wěn)定器"與"加速器"
在醫(yī)藥創(chuàng)新的浪潮中，風(fēng)險管理不是"束縛手腳的枷鎖"，而是"保駕護航的羅盤"。它幫助企業(yè)在不確定性中抓住確定機會，在高風(fēng)險中提升成功概率。隨著《創(chuàng)新藥研發(fā)期間風(fēng)險管理計劃撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則》的落地，我國醫(yī)藥行業(yè)的風(fēng)險管理將進入"標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)化"的新階段。
對于企業(yè)而言，現(xiàn)在正是構(gòu)建或完善風(fēng)險管理體系的關(guān)鍵窗口期。無論是大型藥企還是新興Biotech，都應(yīng)將風(fēng)險管理融入企業(yè)文化，培養(yǎng)全員風(fēng)險意識，用科學(xué)的方法、動態(tài)的監(jiān)控、開放的協(xié)作，為研發(fā)項目筑牢"安全網(wǎng)"，為患者帶來更多創(chuàng)新藥的希望。
轉(zhuǎn)載：http://xvaqeci.cn/zixun_detail/372717.html